叶定伟：晚期癌治疗的发展盘点

后期胃癌频发转回或者施用抗击是以外胃癌病人里面比较棘手的极为重要问题。身体病人的手段仅限于荷尔蒙病人、化学治疗、暂时性病人及放射性核素等。对于某些特殊病患亚群，新型DNA靶向药品PARP减缓和PD-1/PD-L1减缓的前期诊疗实验结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019本年度后期胃癌领域病人的科学研究困难重重作一总结性回顾。近年来胃癌在我国男性里面的生育率呈不断上升势态，生育率增极较差和显露生率、境遇方式西方化有关。后期胃癌频发转回或者施用抗击是以外胃癌病人里面比较棘手的极为重要问题。近期为基础和诊疗科学研究早就证实了大多胃癌困难重重的极为重要驱动因子，大量药厂刚刚不断被研发或者早就核准上市（表1），后期胃癌病患的共存预后早就得到非常大有所改善。本文回顾总结了2019本年度后期胃癌病人领域的一些不可忽视科学研究困难重重。

1 雄荷尔蒙抗原靶向病人

多数胃癌但会随着间隔时间的推移不可避免地演进为施用抗击性胃癌（CRPC），在转回性胃癌里面很多病患在给与雄荷尔蒙赋予病人（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年里面就有可能频发。以外AR信号转导渠道基本上是困难重重期胃癌的科学研究热点。

1.1 减缓雄荷尔蒙的生物人工合成

阿比特禽（Abiraterone）是CYP17A1的减缓，同时靶向17a-羟化酶和17，20-裂解酶活性，从而减缓残留的雄荷尔蒙人工合成。2011年起阿比特禽相继被欧洲药品总局和食品药品总局核准运用于乔尔他赛化学治疗后的转回性施用抗击性胃癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患的病人以及未能给与过化学治疗的mCRPC病患的病人。以外阿比特禽的科学研究重点在后期胃癌的为首病患里面。LATITUDE科学研究终期结果辨识阿比特禽为首强的松＋ADT对比ADT病人在转回性施用寻常性胃癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能非常大共存讨价还价。亚两组结果辨识，阿比特禽为首强的松＋ADT病人对于极较差负担mCSPC病患总共存讨价还价非常大，但对于较差负担mCSPC病患对比ADT病人没有非常大讨价还价[1]。

1.2 雄荷尔蒙抗原阻断

福杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代高血压类AR减缓，已获核准运用于给与/未能给与乔尔他赛化学治疗的CRPC病患的病人。在归入mCRPC病患的III期AFFIRM实验、PREVIL实验里面，无论是在乔尔他赛化学治疗前后用到福杂鲁胺，都能使mCRPC病患共存讨价还价。在归入无转回CRPC病患的PROSPER实验里面，2019年Lancet oncology的更新科学研究结果辨识福杂鲁胺不仅可以拉长病患共存间隔时间，同时还都能拉长病患的境遇质量可视化量表间隔时间，（福杂鲁胺两组vs疗效两组，22.11个年末vs 14.75个年末，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是极较差性能的口服AR减缓，它能反之亦然与AR的配体为为基础域为为基础，并阻止AR易位、DNA为为基础及AR介导的DNA表达进程。以非转回性CRPC为科学研究某类的SPARTAN实验归入了1207例极较差转回安全性的CRPC病患，病患按2：1随机分两组，在给与雄荷尔蒙赋予病人的为基础上分别给与阿帕鲁胺（240mg/天）或者疗效的病人，科学研究结果辨识阿帕鲁胺两组无转回里面位共存间隔时间为40.5个年末，疗效两组为16.2个年末（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺两组的泌尿道困难重重间隔时间也非常大长于疗效两组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺运用于病人mCSPC的III期诊疗实验TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次里面期分析方法示意阿帕鲁胺两组无检查和困难重重共存人口比例非常大极较差于疗效两组[4]，2019年9年末阿帕鲁胺获FDA核准运用于转回性施用寻常性胃癌的病人。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雄荷尔蒙抗原拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较较差，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较较差，前期诊疗实验的结果示意达洛鲁胺与阿帕鲁胺和福杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7年末达洛鲁胺获FDA核准运用于病人非转回性CRPC病患，这主要是基于ARAMIS的III期诊疗实验结果。ARAMIS共计归入1509名非转回性mCRPC病患，在达首次捕捉到终点站的分析方法里面达洛鲁胺两组无转回困难重重间隔时间为40.4个年末，疗效两组为18.4个年末（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极雄荷尔蒙病人

胃肿瘤细胞但会可以通过改变AR导入、DNA型和翻译后粘贴等道德上来管控AR活性，从而适于慢性雄荷尔蒙的赋予环境。但是同时较差睾酮环境和AR过度传达但会造成了CRPC细胞但会在超强生理水平的雄荷尔蒙环境下脆性减低，必要性减缓DNA复制、诱导双链DNA断裂，从而减缓细胞但会潮湿、促进细胞死亡。睾酮口服为首ADT的双极雄荷尔蒙病人（bipolar androgen therapy，BAT）可以给予极较差/持续性睾丸荷尔蒙之间的快速循环。针对福杂鲁胺困难重重后的mCRPC病患用到BAT科学研究的II期科学研究（NCT02090114）已经有降到了其主要终点站，病患（n = 30）每4周给与环戊苯甲酸睾酮（400mg口服）为首ADT病人，入两组受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可测量疾病普遍存在检查和反应。在BAT困难重重后病患再次给与福杂鲁胺病人[7]。III期TRANSFORMER实验将阿比特禽抗击的mCRPC病患随机调配到福杂鲁胺两组和BAT两组，并指显露BAT病人可以有所改善mCRPC病患检查和无困难重重共存期（NCT02286921）。近期的科学研究辨识兼具DNA损伤后重建（DNA damage repair，DDR）DNA和/或细胞但会周期管控系统性DNADNA型的胃癌里面BAT治果更为优越[8]。

2 化学疗法

乔尔他赛（Docetaxel）是mCRPC病患里面首个拉长总共存的化学治疗药品，自2004年以来，它与泼尼松PET一直是mCRPC病患的标准疗法。对于mCSPC病患，特别是负担极较差的病患，给与乔尔他赛化学治疗和ADT为首，OS都能明显讨价还价[9]。多里面心II期随机科学研究乔尔他赛为首福杂鲁胺对比乔尔他赛单药一线病人mCPRC病患的CHEIRON科学研究也于2019年ASCO揭晓科学研究结果，乔尔他赛为首福杂鲁胺6个年末病患未能困难重重率非常大提极较差，科学研究降到其主要终点站，并辨识乔尔他赛为首福杂鲁胺可取且安全可耐受，但并没有提极较差OS[10]。卡巴他赛（Cabazitaxel）是第二代半人工合成细胞内蛋白质为为基础金合欢烷，在归入用到乔尔他赛后困难重重的mCRPC病患的PICPIC III期诊疗实验里面，卡巴他赛值得注意米索呋喃非常大有所改善了OS（卡巴他赛两组15.1个年末，95％CI：14.1~16.3；米托呋喃两组12.7个年末，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 暂时性疗法

主动暂时性逃逸可人身安全其免受暂时性系统的检测和严重破坏。逃逸机制仅限于较差剂量细胞但会（调节性T细胞但会和髓样减缓细胞但会）、可溶性因子（白介素-6、白介素-10，血管内皮潮湿因子和裂解潮湿因子等）和信号外周间接地（暂时性高级别），暂时性病人是通过增强或重新减缓抗暂时性力来降到杀伤细胞但会的意在。

3.1 病人性疫苗

Sipuleucel-T是第一个获核准的暂时性病人疫苗，在泌尿道或疼痛轻微的mCRPC男性里面辨识显露共存讨价还价。Sipuleucel-T由被重两组交融蛋白质粘液减缓的自粘液周血单核细胞但会两组成，该交融蛋白质涵盖与溶粒-细胞因子但会集落刺激因子交融的溶磷酸酶。IMPACT III期实验辨识Sipuleucel-T两组病患里面位共存期值得注意对照两组拉长了4.1个年末。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）核准运用于CRPC的病人。

3.2 暂时性高级别减缓

暂时性高级别是暂时性系统里面的刺激性或色氨酸分子，暂时性高级别都能阻止体内暂时性系统对胃肿瘤细胞但会作显露反应。色氨酸高级别分子的阻滞都能减缓暂时性系统查杀细胞但会，这已成为胃癌症暂时性疗法的新最终目标。伊匹木嘌呤（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆抗体，CTLA-4是一种都能下调暂时性系统功能的蛋白质抗原。在归入未能给与过化学治疗、无皮肉转回的mCRPC病患的III期诊疗实验未曾能示意伊匹木嘌呤值得注意疗效兼具共存优势。以外伊匹木嘌呤的科学研究主要集里面在为首病患病人后期胃癌。Nivolumab是针对程序性死亡抗原（programmed death receptor，PD-1）的本能单克隆抗体，可阻止PD-L1与激活T细胞但会上的PD-1为为基础，从而使暂时性系统攻击胃肿瘤细胞但会。今年揭晓的Nivolumab为首依匹莫嘌呤病人乔尔他赛未能化学治疗前/化学治疗后困难重重的mCRPC的II期诊疗实验随访6个年末后的分析方法结果示意，未能用到化学治疗、反之亦然用到该两配对的病患与用到化学治疗后再用到该两配对的病患客观减缓率（objective response rate，ORR）计有26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重两组缺陷或里面位DNA型负担病患的ORR较极较差[11]。在FDA核准PD-1减缓Pembrolizumab运用于普遍存在MMR缺陷的任何两组织学后， Pembrolizumab被运用于病人DNA错配重建（mismatch repair，MMR）和/或微安东星各向异性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患[12]。在一项归入23名mCRPC病患的Ib期实验里面，单药用到Pembrolizumab的总体减缓率为13％（n=3），9名病患（39％）病情稳定。这些初步数据更进一步了KEYNOTE-199科学研究（NCT02787005）的卓有成效，该科学研究归入的病患为兼具可测量软两组织结膜的mCRPC病患和仅软颚骨转回的病患，2019年揭晓的里面期捕捉到结果辨识Pembrolizumab辨识显露抗活性和一定的疾病控制率，可靠度可给与，有希望捕捉到到病患OS讨价还价[13]。除PD-1减缓外，PD-L1减缓也是以外的科学研究热点。科学研究mCRPC病患的靶向PD-L1的人源化抗体Atezolizumab为首福杂鲁胺对比单药福杂鲁胺的III期实验也刚刚同步进行里面（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP减缓

在普遍存在DNA重建缺陷的细胞但会里面，减缓多聚乙酰二磷酸核糖磷酸化（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞但会。对习惯病人不寻常的mCRPC病患用到PARP减缓伊娃克林（Olaparib）病人有着较极较差的反应率，尤其是在兼具DNA重建缺陷的病患亚群里面。在这项科学研究里面，普遍存在DNA重建DNA纯合子缺陷、有害物质DNA型或两者均有的病患里面88%对伊娃克林有反应，DNA重建DNA仅限于BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血DNA和CHEK2。必要性比较普遍存在BRCA1/2与ATMDNA型的mCRPC病患对伊娃克林的反应，相比兼具ATMDNA型的病患，带有BRCA1/2DNA型的mCRPC病患给与伊娃克林病人后PSA反应能够，PFS较短，ATMDNA型型mCRPC病患则即可要必要性尝试其他替代疗法[14]。伊娃克林为首阿比特禽对比单药阿比特禽在mCRPC病患里面的PROPEL III期诊疗实验（NCT01972217）以外早就启动，入两组病患按照1：1的人口比例随机入两组伊娃克林为首阿比特禽或者单药阿比特禽两组，主要科学研究终点站为PFS，次要终点站为至后续病人的间隔时间或者死亡[15]。评核Pembrolizumab为首伊娃克林在未能给与乔尔他赛病人的mCRPC病患里面可靠度的实验仍在同步进行里面（NCT02861573）。此外，其他几种PARP减缓Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA重建缺陷的mCRPC病患的可靠度及也刚刚评核里面。

4 其他

mCRPC病患里面颚骨转回频发人口比例极较差达90％，颚骨转回的管理对于持续性软颚骨系统性重大事件至关不可忽视。双醚硫都能被渗入到软颚骨表面会，并通过影响破颚骨细胞但会分解成、细胞但会存留和细胞但会颚骨架动力学减缓破颚骨细胞但会活性，减较差颚骨系统性重大事件频发安全性。核因子kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的抗原减缓是破颚骨细胞但会传达的RANK为为基础细胞但会因子，是维持软颚骨下回整性的极为重要信号分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆抗体，在持续性颚骨系统性重大事件以及提早首次颚骨系统性重大事件的间隔时间方面被证实远胜唑来醚酸。铷223探测显露的α粒子可造成了细胞但会DNA损伤。ALSYMPCA实验辨识，与疗效相比，给与铷223病人的mCRPC病患的共存期有所有所改善（里面位OS 14.0个年末 vs 11.2个年末，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果铷223给予核准运用于患mCRPC但无皮肉转回的病患。

5 总结

在过去的几年里面，仅限于阿帕鲁胺在内的数种药厂通过快速核准后运用于后期胃癌的病人，但是关于最佳病患顺序和两配对战略以及对角抗药性如何还即可必要性探索。此外，仔细监测疾病的进程并尽早断定困难重重或持久性非常不可忽视，一线病人失败后，后续可让的病人药品仅限于新型荷尔蒙病人或者新的诊疗实验等即可必要性根据指南并为为基础病患的一般情况、在此之后的病人和诊疗反应、预期寿命、境遇质量等同步进行立体化评核。随着病人选择的减低，迫切即可要对病人选择同步进行冗余并能够地了解当前药品的顺序战略。在确实的间隔时间、确实的病患里面断定确实的病人方法是后期胃癌病人的最大挑战。针对不同药品同步进行头对头的科学研究、评核不同药品两配对的可靠度和的实用价值随机诊疗实验都能希望我们选择最佳病人战略。细胞但会的表型特征及生物学标志的深入科学研究有助于个体化方案的草拟，以指导病人决策，有所改善诊疗预后。

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叶定伟

心脏MDT首席专家。复旦大学科学研究所所长、里面国抗胃癌协但会心脏专业常务委员但会主任常务委员、里面国诊疗学但会胃癌极较差级专员但会主任常务委员、里面国诊疗学但会尿路上皮胃癌极较差级专员但会主任常务委员、里面国诊疗学但会肾胃癌极较差级专员但会主任常务委员和暂时性病人极较差级专员但会主任常务委员、里面国诊疗学但会副会长、里面国抗胃癌协但会家族遗传性协作两组主任常务委员、NCCN肾胃癌诊治指南里面国版编写两组副两组长、NCCN胃癌和膀胱胃癌亚洲诊治共识极较差级专员但会常务委员、静安区医师协但会心脏外科医师分但会副但会长、国科金审判员专家、亚太胃癌学但会（APPS）监督常务委员、亚太冷冻外科学但会副但会长。

主持国家级、省部级科研机构基金50余项。发表论文476篇（SCI 239篇）。总编辑/主译专著9本，专利10项。筹资国际/国内多里面心诊疗实验和科学研究30余项。以第一下回获静安区科技进步金奖、教育部科技成果金奖、静安区自然科学科技奖金奖、里面华自然科学奖二等奖，2012年获国家科技进步金奖（第三下回）。获国家安东王国珍有中青年里面青年专家、吴阶平心脏外科自然科学奖、静安区统领高层次、静安区自然科学统领高层次、静安区高水准学科工程技术、国内安东生计生系统先进工作者荣誉称号，更有国务院政府特殊津贴。